解读 USP 922 和水分活度在制药行业中的作用
关于主持人
Tony Cundell 博士是现任 USP 微生物学专家委员会的成员，该委员会是制定 USP <922> 水分活度的联合委员会。他在现代微生物学方法领域发挥领导作用。
Cundell 博士在微生物风险评估、监管事务和微生物测试领域为制药、消费者健康和膳食补充剂公司、微生物仪器制造商、合同测试实验室和无菌复合药房提供咨询。
他还是负责 2014 年第 67 号技术报告从非无菌药品中排除有害微生物的 PDA 工作组的联合主席。
非常感谢 Rita Peters 的介绍。我叫 Tony Cundell，今天我的主题是 USP 在促进制药行业水活度测定中的作用。
首先，一些免责声明。我是制药行业的独立咨询微生物学家。我不是分析化学家，所以我今天的重点是微生物学。正如 Rita 所说，我是 2020/25 USP 微生物学专家委员会的成员。我今天的演讲是我的观点，不一定是美国药典或我的工业客户的观点。
这是我的演示文稿的概述。我将简要介绍一下水活动。我将讨论应用于药品的障碍技术的概念。我将讨论水分活度的作用以及降低微生物污染和非无菌药品的风险。我将讨论 USP 委员会在这一特定领域的积极职责。
首先，有点奇思妙想。这是地球，是一个潮湿的星球，由于地球上的水，我们的星球与生命相结合。
相比之下，火星被认为是一个干燥的星球。所以它不适合生活。是的，这是出现在科幻电影《火星救援》中的演员马特·达蒙的照片。
那么什么是水分活度？水分活度或平衡相对湿度测量吸湿产品中存在的水分产生的蒸汽压。
水分活度等于 P 除以 P zero 的比率，其中 P 是产品表面的水蒸气分压，P sub zero 是指定温度下纯水以上的水蒸气分压。
所以水分活度反映了产品与环境之间可以交换的水分的活性部分或部分。水分活度是一个无单位的比率，它的范围从纯水的 1.0 到完全干燥的材料的 0.0。
水分活度测定在制药行业有哪些应用？
它可以确定所需固体形式的热力学控制水平，从而确定水合物形式和硬石膏的生产。
它可用于选择水分活度可能影响固体剂型的材料流动、压缩特性、硬度和溶解度的辅料。
您可以在优化流化床干燥过程中重复使用水分活度。
您可以通过控制水分来减少产品配方中活性成分的降解，这对于那些易受化学水解影响的活性成分尤其重要。
水分活度可用于确定产品配方在保质期内的主要包装材料对水分的保护水平。
它可以作为Karl Fisher 滴定法的补充方法，用于监测水含量的链变化。因此，如果您构建吸水等温线并显示卡尔费歇尔滴定水分含量与水分活度之间的关系，您可以通过更简单的水分活度测量来确定水分含量。
在微生物学领域，您可以优化配方以提高防腐剂系统的抗微生物效果。通过控制水分活度，您可以降低配方对微生物污染的敏感性。
您可以使用水分活度作为稳定性测试参数，以确认包装保护药品免受潮湿并保持产品的微生物稳定性
您可以使用水分活度作为证明减少不同非无菌制剂微生物测试的工具.
所以接下来我将讨论障碍技术。
您可能会问，“什么是障碍技术？” 嗯，这是一个在食品工业中发展起来的概念，它可以应用于药品。
障碍技术故意结合现有和新的保存技术，建立一系列的保存因素，即所谓的障碍，有问题的微生物无法克服，跳过。这些障碍可能是储存、温度、水分活度、酸度和碱度、氧化还原电位、抗微生物防腐剂。在幻灯片的底部，我提到了关于食品障碍技术的开创性出版物。
接下来，我想讨论原料药和制剂的微生物风险分析。因此，您在进行风险评估时提出的问题是：
材料的水分活度是多少？
在化学分析的最后步骤中是否使用水来分离原料药或活性药物成分？
制造过程是否增加、减少或消除生物负担？
制造环境和工艺是否会导致微生物污染？
制造方面是否有良好的微生物控制历史？
当然，对于药品，一个关键问题是产品的水分活度。
此外，您还会考虑药用辅料的微生物质量、制造工艺环境、测试历史、保护产品的包装、是多用途产品还是单用途产品，以及产品接受者的医疗状况如何.
接下来我想讨论水活度在降低非无菌药品中微生物污染风险中的作用。
水分活度已在食品工业中广泛用于制备微生物污染风险低的产品，并延长产品的保质期。这种水分活度的使用可以追溯到公元前 1000 年的中国，当时中国使用干燥、熏制、腌制和调味来保存食物。
水分活度可以成功地用于化妆品消费品和制药工业以及食品工业。
以下是一些我最喜欢的低水分活度食物：泡菜、香肠、熏鲑鱼和果酱。
水与活动和微生物生长之间的联系从何而来？好吧，澳大利亚微生物学家比尔斯科特在 50 年代初期表明，微生物具有限制性的水分活度水平，低于该水平它们将不会生长。水分活度，而不是水分含量，决定了微生物生长可用水的下限。幻灯片底部是对他开创性论文的引用。
那么我们可以对微生物生长中的水分活度做出哪些概括呢？所有微生物都具有生长所需的最低和最佳水分活度要求。水分活度低于此要求的药品将具有自我保存性或微生物稳定性，这些发现可用于微生物风险评估以及建立微生物规格和测试计划。
这张特殊的幻灯片显示了不同类型生物体的水分活度要求。
在高于 0.95 的高水分活度下，细菌在竞争中胜过酵母和霉菌。低于 0.85，大多数细菌不会生长。低于 0.75 的大多数酵母菌和霉菌不会生长。在 0.75 和 0.60 之间，只有在药品中通常不存在的高度特化的微生物才会生长。这可能是死海中的微生物。而低于 0.6 则不会有微生物生长。所以这给了我们很多机会来控制微生物的生长。
这是一系列众所周知的微生物的水分活度要求。左边是右边的细菌，霉菌和酵母。正如我所说，革兰氏阴性菌对水分活度的要求最高。革兰氏阳性菌，要求较低，金黄色葡萄球菌在 0.86 以下不会生长，酵母和霉菌也有相同的模式。
有一小群高度特化的生物、嗜盐细菌、嗜渗透酵母和嗜干真菌，它们会在接近 0.6 的水活度下生长，但它们的生长非常缓慢。因此，这有助于区分干湿产品。水分活度高（高于 0.8）代表潮湿系统，水分活度低（低于 0.7）代表干燥系统。您应该知道，如果您将高水分活度产品暴露在低湿度下，您将失去水分，反之，如果您将低水分活度产品暴露在高湿度下，产品将获得水分。因此，这根据水分活度区分了低风险和高风险产品。
因此，在低风险的情况下，我们有眼药膏、热带药膏、液体填充胶囊、液体中心止咳滴剂、粉末填充胶囊、压缩片剂、栓剂和吸入气雾剂。高风险产品包括鼻喷雾剂、吸入溶液、直肠乳膏、液体抗酸剂、滴眼液、口服液、热带洗剂、止咳糖浆、口腔溃疡凝胶和口服镇痛悬浮液。很方便地，产品分为低风险或低水分活度产品和高风险和高水分活度产品。
接下来我想讨论USP在水活动领域的参与，特别是第 1112 和 922 章。
只是一点背景——美国药典的测试章节编号在 1 到 999 之间，它们包含一般测试章节。它可以在专论中的成分或产品中引用。因此，换句话说，如果您针对特定材料的专着有一个规范，那么它将有一个对应的测试，该测试被描述为一般测试章节。相比之下，编号在 1000 到 1,999 之间的 USP 章节是提供广泛指导但不具有约束力的一般信息章节。这些章节不是 GMP。GMP 源自政府法规和 FDA 指导文件。
首先我想谈谈1112的发展。我可以在这里得到一些功劳。Bob Friedel 和我共同撰写了一篇刺激文章，该文章于 1998 年在制药论坛上发表，题为“水分活度测量在非无菌非处方药的微生物属性测试中的应用”。是的，我被提醒这是很多年前的事了。
因此，USP 在 2002 年 11 月至 12 月的药典论坛上发布了一个通用信息章节，标题为 1112 Application of Water Activity Determinations to Non-Sterile Pharmaceutical Products。
该章节于 2006 年 8 月在 USP 29 的第二个增补中成为正式章节。所以它在 USP 中已有一段时间了。然而，由于 USP <922> 水分活度的发展，微生物学专家委员会正在修订 <1112> 以将重点放在该章的微生物学方面。
那么这两章有什么区别呢？<1112> 是一般信息章节，提供指导。它侧重于微生物生长的风险评估，描述仪器和盐溶液的基本校准。在我们撰写本章时，我们发现露点冷镜仪器已作为官方方法在 AOAC 国际上发布，因此我们引用了该特定方法。
它没有讨论广泛的仪器，它确实定义了水活度以及它如何应用于非无菌药品和微生物测试。相比之下，<922> 是一个通用测试章节，它侧重于所有类型药品的水分活度测试方法。它包含有关仪器鉴定、校准和测量的建议和要求，描述了可以使用的仪器类型和优缺点，并列出了它们的可能用途。它定义了水分活度，并包括有关测量如何工作以及影响测量结果的其他信息。因此，您可以看到两章的不同意图。同样，这些是我之前讨论过的水分活度的一些应用。
那么这个特定章节的演变是什么？它于 2018 年 11 月至 12 月首次在药典论坛上发布，作为正在进行的修订，并附有利益相关者的意见。并根据收到的公众意见进行了重写，我们根据评论对章节进行了重大改进，并于 2020 年 1 月至 2 月在药典论坛上发布。因此，提议的新章节概述了推荐的具体方法，校准和使用水分活度计来准确测量原材料和产品中的水分活度。
与其他一般测试方法相比，它有点不寻常，因为它广泛讨论了水分活度并推荐了多种测量技术，而不仅仅是一种。这是本章的目录。它有介绍、影响水活度的理论背景因素、水活度测量的应用、水活度仪器的类型、这些仪表的资格、仪表的操作和校准、验证和确认程序，以及关于操作校准的部分和近红外仪器的验证，它有三个参考。
因此，讨论的四种主要仪器类型是露点温度冷镜仪器、两种类型的电子湿度计和可调谐二极管激光技术。它确实讨论了近红外光谱法。我不会详细介绍这些技术。正如我所说，我只是一名微生物学家，而不是分析化学家，但我会说用户应该根据自己的用途选择仪器。因此，您必须考虑您需要的准确度和精密度水平，通常微生物学家对较低水平的准确度和精密度感兴趣，而化学家则倾向于高准确度和精密度。您考虑样品的吞吐量，测量是否受产品的某些属性（例如含有挥发性物质）的影响，您是要取样还是要在容器内进行测量。
<1112> 中未讨论的一个领域是样品制备。因此<922>强调，在从实验室运输过程中，样品需要保存在密封良好的不透水容器中，以防止样品因暴露于实验室采样地点的不同温度和湿度而发生任何水成分变化。并且还建议样品容器具有最小的顶部空间，以避免由于样品与样品容器中的环境重新平衡而导致水活度的显着变化。此外，它还讨论了样品测量和校准检查或性能检查应在仪器用于执行测量的每一天进行。此外，您还应该在形成测量之前验证仪器是否不需要进行定期校准。
因此，您可以回忆平衡水分活度和平衡温度，并报告复制体测量值或平均值。通常，根据您的应用，您报告两位或更多有效数字，并且您报告的温度四舍五入到最接近的 0.1 度，因为水分活度确实会随着测量温度而略有变化。
样本介绍可能很重要。用户手册将告诉您样品室中应该有多少材料。在样品制备以及样品在仪器中的呈现方式方面，您也有一些选择。例如，压制片剂可以呈现为整个单元或研磨片剂。可咀嚼的凝胶可以切成薄片，胶囊可以作为整个单元或胶囊内容物呈现。根据这些介绍，您可能会发现水分活度测量值略有不同。
仪器分类。USP 有一个优秀的章节 <1058> Analytical Instrument Qualification。它将实验室仪器分为 A、B 和 C 组。A 组，我在这里不做描述，是在实验室中使用的普通设备，如混合器或搅拌器。B 组仪器，一个典型的例子是烤箱上的 pH 计，这组仪器只需要日常校准维护和性能检查。这些活动的范围可能取决于应用程序的关键性。而且这些仪器可能有固件，但没有用户更新或更改的软件。C 组仪器包括具有更高复杂性和显着计算机化程度的分析仪器，例如高压液相色谱仪和质谱仪，并且必须考虑包括软件验证在内的所有鉴定要素，以确保该组仪器的正常运行。但带回家的信息是这些仪表中的大多数都适合 B 组，因此您可以使用 USP <1058> 作为指导文件。
我基本上已经介绍了这张幻灯片。与 B 组仪器相比，NIR 仪器可能有更多要求，这在 USP <856> 中进行了讨论。
校准检查或性能检查通常在您使用仪器的每一天进行。因此饱和盐溶液可以在样品杯中制备或在单独的容器中制备并转移到样品杯中使用。您将根据仪器制造商关于测量室中存在的样品量的建议使用这种材料。因此，除了 <922> 表 1 中列出的饱和盐溶液外，纯化水可用作 1.00 水分活度标准溶液，但不要求包含零水分活度标准溶液。并且可以在适当的低水分活度标准中使用，例如溴化锂或氯化锂。
因此，标准溶液的程序是，仪器应使用准备好的或购买的溶液进行校准，甚至使用校准的湿度发生器，而准备好的溶液使用参考表 1。
什么时候校准？至少每年一次，校准检查或性能检查失败的任何时候，以及改变预期使用范围的任何时候，你都会这样做。您将按照制造商的指示进行校准，您将在可行的温度视图中进行校准。您将把样本括起来。好吧，如果你有一个很大的范围，你可能还有一个中点样本。
因此，就性能检查而言，它有点像——对于一个不成熟的微生物学家来说——就像一个 pH 计。这是饱和盐溶液，它们的范围从高水分活度到低水分活度。在右侧栏中，有您期望在 25 度处测量的值和精度。所以我确实提到了本章中的参考资料，我很荣幸我与 Anthony Fontana 一起编辑的书，包括制药行业中的水活度应用，以及两本关于水活度测量的优秀标准参考资料。
我只想花一点时间为参与稳定计划的人们大声疾呼。水分活度是衡量初级包装材料对产品的保护程度的极好工具。我参与其中，这是一个战争故事。我工作的公司在南印度国家销售泡罩包装的口服避孕药。而这个特殊的产品失败了，服用口服避孕药的女人怀孕了。而我们发现，不同材质的吸塑包装在透湿性方面存在差异，透湿率足够高，而且在非常高的湿度区域，水可以渗透到包装中，加速活性成分的化学水解和降解。所以这是一个很棒的工具。
那么，USP 在水活动领域的计划是什么？利益相关者对修订后的第 <922> 章的意见已收到并经过审查，如果您为一家向 USP 提交意见的公司工作，那肯定会使我们的工作更轻松，并产生更好的章节。因此，在适当的情况下，对第 <922> 章进行了额外的修订。该章节由物理检测专家委员会投票批准，我很高兴地宣布，它将在几个月后于 2021 年 5 月正式发布。针对该出版物，USP 微生物学专家委员会将从 <1112> 中删除分析方法的理论背景和细节，并在 <922> 章节中定位，并专注于微生物风险分析。
因此，总而言之，我相信 USP 提供了一种重要的水活度测量分析工具，以帮助开发更好的非无菌药品。我要感谢博士伦的同事 Martin Coffey 使用了未来演示文稿中的几张幻灯片，如果时间允许，我会回答问题。非常感谢你的关注，我把它还给你丽塔。
如何使用水分活度来帮助支持非无菌产品的跳批测试？
坦率地说，我是跳批测试的忠实拥护者。根据我在产品开发方面的工作经验，我建议您进行风险评估并确定您的产品存在的微生物污染风险。因此，例如，压缩片剂的微生物污染风险非常低。所以写下你的风险评估，并在提交给 FDA 的文件中，建议不需要微生物规范，因此不会成为规范。如果您有一个受控的过程，您可以控制您的水系统、您的成分、您的制造过程，那么您应该始终获得低水分活度、低双负荷产品，并且不需要跳批测试。
您对使用水分活度测量代替卡尔费休滴定有何看法？
好吧，作为一名微生物学家，同事们抱怨微生物实验室的培养箱中可能散发出的气味。卡尔费休测量使用吡啶，这是一种令人不快的溶剂，是一种相对复杂的测定方法。因此，水分活度测量可以代替水含量测量。
但我什至会更进一步。在许多情况下，关键参数不是水分含量，而是水分活度，也许您应该提交特定产品的水分活度规格而不是水分含量。
唯一的缺点是您必须为每种产品构建吸水等温线，以便您可以使用水分活度来得出水含量测量值。我希望今天听到的化学家相信我做对了。
如果水分活度数据非常低，比如 0.6，我们可以证明取消微量测试是合理的吗？
是的。如果产品受到包装材料的保护，则在保质期内不会发生变化。水分活度将是一个保守的部分，因此如果您使用相同的配方和制造工艺，您应该始终获得一种具有低水分活度的产品，并且不会在该特定水平上生长任何生物。因此产品将具有微生物稳定性。所以是的，我认为你可以做出这个决定。
在较低湿度的环境中，应该预期什么样的水从胶囊迁移到粉末？什么是观察的舒适范围？
是的。所以我确实提到水会根据产品的相对湿度和水分活度从产品迁移到环境中。所以我不是水分迁移方面的专家，但显然初级包装材料会在保质期内保护产品。如果药剂师分发胶囊，他们通常只给你 30 天的供应量，他们使用的包装将继续保护产品。所以我真的没有回答这个问题。所以我的感觉是重点应该放在产品保护上。
水分活度和水分含量有什么区别，什么时候应该使用？
嗯，这是一种能源情况，水含量可以化学锁定在产品中，但仍然可以测量。水分活度测量的是自由水。我知道水活性专家不喜欢将其描述为自由水，但它是可以从产品和环境中迁移出来的水，在很多情况下，它是您感兴趣的参数的驱动因素它将是粉末的吹散、活性成分的化学降解或足以支持生物体生长的水。
所以我不会建议在配方开发的许多情况下，相机中的配方设计师应该确定是水分含量还是水分活度，这将是关键参数，并决定使用哪个参数。
在主要类型的水活度仪器中，您发现哪一种类型最可靠和/或最有价值？
我发现他们都有巨大的优点。我不得不承认，当我开始涉足这个特定领域时，我确实使用了 Dew Point Chilled Mirror 仪器，而且我确实发现它很强大。它非常适用于过程控制或测试粉末材料。
所以我要强调这个并说，你需要评估你将如何使用这些工具并决定你将使用哪一个。根据我的经验，它们都非常可靠，但在准确性和精度以及它们的使用方式以及成本方面存在差异。所以你需要决定哪一个最适合你的目的。
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